精霈生技股份有限公司 JingPei Biotech

從實驗台的組合療法篩選
到診間的個人化劑量決策。 From benchtop combination screens to personalized N-of-1 dosing.

一套數學引擎,兩種臨床用途。我們將癌症組合療法的劑量–反應建模為 二次反應曲面,足夠精簡以從真實樣本量擬合,亦足夠表達以同時找到 療效與安全性的聯合最佳解。同一引擎驅動實驗室組合篩選與個人化臨床劑量。

One mathematical engine, two clinical purposes. A quadratic response surface, small enough to fit from realistic sample sizes, expressive enough to find the joint optimum of efficacy and safety.

2 篇已發表驗證 · Oncology Research 2026 · PMR (MASLD-HCC) + GACC (HCC) · 共用 Metformin–Regorafenib 骨架
支柱 A · 產品驗證

細胞株 × 斑馬魚 × 約束式 PRS-OPT

從多藥組合中建構反應曲面;在正交讀數上同時最佳化「最高療效」與「最低毒性」。為企業產品候選提供差異化臨床前證據。

Pillar A · Wet-lab combination optimization

支柱 B · 個人化劑量

N-of-1 · 每位病人自成一張反應曲面

每位病人就是自己的反應曲面。醫師可即時看到目前處方所在位置、模型建議的調整方向、以及目前啟動的安全性約束。

Pillar B · Per-patient PRS dosing console

3
藥物組合
Drugs profiled
Propolis · Metformin · Regorafenib
2×3
細胞模型
Cell models (± fatty acid)
PLC/PRF/5 · HepG2 · THLE-2
81%
肝細胞存活率
Hepatocyte preserved
FA-優化 PMR 視窗下(FA-free 最佳解僅 32%)
15dpf
活體讀數
In-vivo readout
巨噬細胞密度優化的斑馬魚 MASLD-HCC 模型

HCC's etiology is shifting — metabolic-driven tumors don't respond like viral ones. HCC 的病因正在轉型 ── 代謝驅動的腫瘤,無法用病毒型的方法治療。

肝細胞癌(HCC)仍是全球癌症死亡的主要原因之一。 病因正快速轉變:代謝功能障礙相關脂肪肝病(MASLD,舊稱 NAFLD)及其發炎亞型 MASH 已成為主要驅動因素, MASLD/MASH 甚至可在無肝硬化的情境下促成肝癌發生。

  • 01
    MASLD-HCC 與病毒型 HCC 在分子與免疫層面顯著不同── 異常代謝、基質重塑、先天免疫被活化。 Distinct metabolic, stromal, and innate-immune signatures.
  • 02
    免疫治療效益降低── CD8+ T 細胞浸潤與功能受損,腫瘤突變負荷(TMB)較低。 Reduced ICI benefit; impaired cytotoxic T-cell function.
  • 03
    大型樞紐試驗多以病毒型 HCC 為主── 對代謝驅動型腫瘤的外推性有限,需要病因導向的治療策略。 Pivotal trials enriched for viral HCC; etiology-informed strategies needed.
  • 04
    組合最佳化缺乏明確框架── 傳統「篩選–打分」設計可排出協同強度,卻很少將劑量選擇視為一個受約束的最佳化問題。 Combination screens rarely formulate dose selection as constrained optimization.
  • 05
    脂毒壓力會移動治療窗口── 脂肪酸負荷下的劑量–反應地景並不等於清淨培養液條件, 然而多數臨床前篩選忽略了這點。 Lipotoxic stress shifts the therapeutic window — yet most preclinical screens ignore it.

The same math drives the lab and the clinic. 同一套數學,同時服務實驗台與診間。

以藥物劑量向量為自變數的二階多項式反應曲面,由小型校正集以最小平方法擬合, 再由受約束的多目標搜索演算法尋找最佳解。輸入資料與閱讀結果的人不同, 但運算引擎是同一個。

支柱 A · 產品驗證 / Wet-lab

PRS-OPT 用於組合療法開發 PRS-OPT for combination drug development

細胞株 + 斑馬魚 · 多目標 · 可解釋

一個用於從細胞株與斑馬魚實驗中建構組合療法反應曲面的工作平台。 藥物組合被設計為「第一線 + 調節劑 + 保護劑」三層架構; 工具擬合可解釋的二次曲面,於實驗測試範圍內進行受約束的劑量提名, 再以獨立樣本進行前瞻性驗證。

輸入
96-孔 CCK-8 細胞存活矩陣(癌細胞 vs 肝細胞 vs M1/M2 巨噬細胞);斑馬魚肝內巨噬細胞密度(9 / 12 / 15 dpf)
模型
二次 OLS 反應曲面;主效應 + 兩兩交互;Shapiro-Wilk、Breusch-Pagan、Durbin-Watson、VIF、K-fold CV、bootstrap 等診斷
最佳化
於實驗測試的劑量邊界內進行多目標受約束最佳化(不外推)
驗證
預測 vs 實測 R²;於獨立細胞株正交驗證;活體前瞻確認
輸出
對肝細胞保留性高、對腫瘤偏好性強的劑量組合;隨代謝情境而「移動」的處方提名
支柱 B · 個人化劑量 / Clinical

病人專屬 PRS 劑量決策工作台 Per-patient PRS dosing console

N-of-1 · 證據導向 · 可稽核

一套臨床工作流程,為主治醫師提供以該病人過去數個療程數據擬合的即時反應曲面。 曲面可指示目前處方所在位置、模型建議的調整方向、以及目前生效的安全性約束。 所有決策仍歸屬於主治醫師。

療效輸入
AFP(α-胎兒蛋白,每療程例行追蹤);可選 AFP-L3%PIVKA-II / DCP影像腫瘤負荷(mRECIST / 最長徑總和,每 8–12 週)
安全性輸入
ALT、AST(每療程肝細胞損傷指標);總膽紅素、白蛋白、INRALBI 分數或 Child-Pugh 分級;血小板數
藥物特異 AE
Regorafenib:手足皮膚反應 HFSR 分級高血壓分級(CTCAE);其他組合藥之臨床顯著事件
模型
每位病人專屬的 Ridge 回歸(α=1e-3)二次曲面;療效軸與肝毒性軸分別擬合,隨療程更新
最佳化
SLSQP 受約束最佳化(與已發表論文相同);以 ALBI 惡化、AFP 反彈、Regorafenib AE 上限作為硬性約束;MTD 為預設上界,可選「劑量上探」模式
輸出
下一療程劑量建議 + 外推狀態標示 + Word 格式可稽核報告(SHA-256 簽章 + ISO 時戳)
合規定位
定位為臨床決策支援工具(CDS);不作診斷亦非治療替代品;最終決策權歸屬於執業醫師

Two 3-drug optima, one engine — both published in Oncology Research 2026. 兩個三藥組合,同一套引擎。

AI-PRS 平台已於 2026 年在兩篇獨立的同儕審查論文中發表臨床前驗證。兩份研究皆以 Metformin + Regorafenib 為共同骨架,再以 AI-PRS 工作流尋找最適合該疾病情境的第三藥物: MASLD-HCC 用台灣產 Propolis(PMR),HCC 用新型 G-quadruplex 穩定劑 GACC。 兩篇皆於癌細胞與 THLE-2 正常肝細胞上同時建構反應曲面,並於斑馬魚活體模型驗證。

案例 1

PMR · Propolis–Metformin–Regorafenib · MASLD-HCC

Huang YS, Ma CY, Roan HY, et al. — Oncology Research · 2026 · doi:10.32604/or.2026.074145

以三層藥物架構建構針對 MASLD-HCC 的組合處方:Regorafenib 為第一線、Metformin 為代謝調節劑、台灣產 Propolis 為保護劑。 在 PLC/PRF/5 / HepG2 / THLE-2 三株細胞與斑馬魚 MASLD-HCC 模型上同時最佳化。

FA-free · 標準培養條件
無脂肪酸下最佳解 Optimum without fatty-acid load
Propolis1.0 × 10⁻⁴ ≈ 20 µg/mL
Metformin3 mM
Regorafenib6.5 µM
PLC/PRF/5 存活率≈ 0%
THLE-2 肝細胞存活率≈ 32%
FA-enriched · 脂質壓力條件
含脂肪酸壓力下最佳解 Optimum under MASLD-like lipid stress
Propolis0.3 × 10⁻⁴ ≈ 6 µg/mL ↓ ×0.3
Metformin10 mM ↑ ×3.3
Regorafenib1.1 µM ↓ ×0.2
PLC/PRF/5 存活率≈ 35%
THLE-2 肝細胞存活率≈ 81%

Propolis 濃度以台灣產蜂膠乙醇萃取原液的稀釋倍數表示(生藥當量:1 × 10⁻⁴ ≈ 20 µg/mL,0.3 × 10⁻⁴ ≈ 6 µg/mL)。 Propolis is expressed as a dilution of the ethanol-extract stock (raw-material equivalents).

關鍵觀察:脂質壓力會將最佳處方移動到「降低 Regorafenib、提升 Metformin」的方向, 犧牲約 35% 的腫瘤抑制換取 2.5 倍的肝細胞保留性。這正是臨床上需要以情境條件式劑量提名的最佳例證。

Figure 2 — PRS-OPT 3D response surfaces with/without fatty acid
Figure 2 · PRS-OPT 三維反應曲面。 在 PLC/PRF/5(腫瘤)與 THLE-2(正常肝細胞)模型上、 有/無脂肪酸負荷下,建構 Propolis-Metformin-Regorafenib 的二次反應曲面。 曲面形狀在脂質壓力下顯著改變,最佳處方因此「移動」。 3D PRS-OPT response surfaces for PMR on PLC/PRF/5 and THLE-2, with/without fatty acid. source: Huang YS, Ma CY, Roan HY, et al. — Oncology Research 2026, Fig. 2
Figure 3 — Optimized PMR dose sets and validation
Figure 3 · PRS-OPT 提名劑量與正交驗證。 PRS-OPT 提名的劑量組合於 PLC/PRF/5、HepG2 癌細胞、THLE-2 正常肝細胞、 以及 M1 / M2 巨噬細胞共五個體系上同時驗證,驗證腫瘤偏好性與肝細胞保留性。 Nominated dose sets validated across cell lines + macrophages. source: Oncology Research 2026, Fig. 3
Figure 7A — Zebrafish liver macrophage imaging
Figure 7A · 斑馬魚活體驗證。 基因轉殖斑馬魚肝臟共軛焦影像顯示:在 WT、MASLD-HCC、tert 三個遺傳背景下, PMR 處方顯著降低了肝內巨噬細胞密度,活體確認體外篩選結果。 斑馬魚 PRS-OPT 提名劑量為 propolis 1.4×10⁻⁶ / metformin 13 µM / regorafenib 16.5 nM。 Confocal liver imaging of WT / MASLD-HCC / tert zebrafish with/without PMR. source: Oncology Research 2026, Fig. 7A
案例 2

GACC · Glutamic-Acid-Chelated Cobalt + Metformin + Regorafenib · HCC

Lin KH, Lin YJ, Hong YB, Hsu MH, Liao ZX, Chang SY, Yuh CHOncology Research · 2026 · doi:10.32604/or.2026.074144

GACC(谷氨酸螯合鈷)為新型 G-quadruplex 穩定劑,能特異性穩定 KRAS 啟動子的四股 DNA 結構。 在 3×3×3 共 27 點劑量網格上由 AI-PRS 找出網格外最佳組合: 於 PLC/PRF/5 肝癌細胞達 19% 存活率,同時保留 THLE-2 正常肝細胞 52% 存活率,呈現 ~2.7 倍選擇性窗口

AI-PRS 網格外最佳解
三藥組合最佳解 AI-predicted off-grid optimum
GACC9.54 µM
Metformin5.85 mM
Regorafenib4.5 µM
PLC/PRF/5 存活率≈ 19%
THLE-2 肝細胞存活率≈ 52%
單藥 GACC · 治療視窗
單藥療效與毒性 Single-agent therapeutic window
IC₅₀ (HCC 細胞)86–115 µM
IC₅₀ (THLE-2)105 µM
胚胎毒性 IC₅₀6.87 mM
斑馬魚異種移植腫瘤縮減≈ 90%
tert 模型分裂象9.9 → 2.5%

關鍵觀察:GACC 單藥即在斑馬魚異種移植上達到接近完全的腫瘤抑制,且具明確分子機轉 (穩定 KRAS 啟動子 G-quadruplex)。AI-PRS 三藥組合進一步將腫瘤偏好性放大到 ~2.7 倍, 證明同一套工作流能跨越完全不同的藥物化學類別 ── 從多酚(Propolis)到金屬螯合物(GACC)。

GACC Fig 5A — AI-PRS dose-response heatmaps and fitted surface
Figure 5A · AI-PRS 三藥反應曲面。 GACC × Metformin × Regorafenib 的 3×3×3 劑量網格反應熱圖與擬合曲面。 模型於網格外預測最佳解:GACC 9.54 µM + Metformin 5.85 mM + Regorafenib 4.5 µM。 3×3×3 dose grid heatmaps and fitted AI-PRS response surface. source: Lin KH, Lin YJ, Hong YB, et al. — Oncology Research 2026, Fig. 5A
GACC Fig 5B — Observed vs predicted viability
Figure 5B · 預測 vs 實測。 AI-PRS 預測之最佳組合在 PLC/PRF/5 肝癌細胞達到 19% 存活率, THLE-2 正常肝細胞保留 52%,與模型預測吻合,呈現 ~2.7 倍選擇性窗口。 Predicted optimum validated — 19% tumor vs 52% hepatocyte viability. source: Oncology Research 2026, Fig. 5B
GACC Fig 2 — Zebrafish xenograft and hepatotoxicity readouts
Figure 2 · 斑馬魚活體驗證。 CCK-8 存活曲線、胚胎毒性劑量–反應與 fabp10a 斑馬魚異種移植螢光成像, 顯示 GACC 50 µM 處理使腫瘤螢光面積減少約 90%,肝臟轉殖基因訊號無顯著變化。 CCK-8, embryotoxicity, and zebrafish xenograft tumor-reduction readouts. source: Oncology Research 2026, Fig. 2

From combination screen to per-patient dose nomination. 五個階段的轉譯路徑。

PRS-OPT 在每一階段使用同一套數學工具,但服務對象與輸入資料逐步移轉。

1
細胞株篩選
Cell-line PRS

癌 vs 肝細胞 vs 巨噬細胞,正交存活率讀數。

2
斑馬魚驗證
Zebrafish in-vivo

9 / 12 / 15 dpf 活體巨噬細胞密度與肝臟形態。

3
哺乳動物驗證
Mammalian validation

PK/PD 與安全性,PRS-OPT 路線圖中下一步。

4
N-of-1 臨床概念
Clinical concept · IRB

每位病人自己的反應曲面,醫師擔任主導角色。

5
長期決策支援
Longitudinal CDS

累積資料持續精煉模型,建立可稽核的決策軌跡。

Why a quadratic surface — interpretable, small enough, expressive enough. 為什麼是二次曲面:可解釋、夠精簡、夠表達。

三藥反應曲面 · 10 個係數
y = β0 + Σ βixi + Σ βiixi2 + Σ βijxixj
其中 xi 為第 i 種藥物之劑量(標準化為 MTD 分數), y 為腫瘤抑制率(或肝細胞存活率,或斑馬魚巨噬細胞密度)。
3 個主效應 βi
3 個二次項 βii
3 個交互項 βij
1 個截距 β0
  • 可解釋每個係數有臨床意義

    主效應反映藥物本身強度;二次項表達飽和;交互項即為藥物間協同或拮抗。

  • 夠精簡10 個係數從 ≥ 16 個數據點即可擬合

    遠少於神經網路或高斯過程;不需要大樣本即可進入分析。

  • 夠表達已能涵蓋大多數臨床有意義的劑量地景

    單峰、鞍點、長谷型 ── 二次曲面已能捕捉 PRS-OPT 所有已驗證的場景。

  • 適合 N-of-1Ridge 正則化避免過擬合

    每位病人 5–10 個療程的數據即可開始有意義的劑量建議;隨療程增加而精煉。

  • 最佳化友善曲面平滑、可加入硬性臨床約束

    SLSQP 受約束最佳化快速收斂;MTD 邊界、肝細胞耐受度等可作為硬性約束。

Two service axes built on the same engine. 兩條服務軸線,建立在同一套引擎上。

企業端為產品差異化提供體外證據;臨床端為個案提供即時決策支援。 所有方案皆採模組化設計,可依需求疊加。具體報價依專案範疇與時程個別議定。

軸線 1 · B2B

企業產品驗證 · 學術合作

Enterprise validation & academic collaboration

為保健品 / 中草藥 / 生技公司提供以人體細胞反應為基礎的功能性驗證,協助產品在臨床應用中找到精準定位。

A · 試點 / Pilot

單一條件可行性

Single-condition feasibility
  • 單一藥物 / 補充品的概念驗證
  • 1 株細胞模型 + 3–5 劑量點
  • 1–2 個讀數(存活率、流式細胞)
  • 結果摘要報告(中英文版)
適用 · 新產品早期定位、學術探索
B · 標準 / Standard

反應曲面建構

Full response-surface modeling
  • 3 藥組合 × 完整 PRS-OPT 流程
  • 癌 + 正常 + 免疫細胞三軸並進
  • FA 條件式比較(± 脂肪酸)
  • 受約束的劑量提名 + 統計診斷
  • 正式臨床前報告
適用 · 企業產品差異化、學術發表
C · 共同開發 / Co-development

從體外到斑馬魚活體

In vitro to zebrafish in vivo
  • 細胞株 + 斑馬魚活體模型整合
  • MASLD-HCC 等疾病模型客製
  • 聯名發表權與 IP 共享
  • 長期專屬研究團隊配置
  • 專案管理與里程碑追蹤
適用 · 策略夥伴、聯合產品線開發
B2B 附加模組 額外劑量點(擴大網格密度) 額外讀數(西方墨點、qPCR、流式) 加急時程(壓縮報告週期) 批次指紋分析(中草藥來源溯源)
軸線 2 · B2C

個人化臨床劑量決策

Personalized clinical dosing

為主治醫師提供病人專屬的反應曲面與劑量建議;定位為臨床決策支援(CDS),所有決策權仍歸屬於執業醫師。

基礎 · Basic

單療程決策諮詢

Single-cycle consultation
  • 1 次劑量建議(基於已有量測)
  • Word 格式可稽核報告
  • SHA-256 簽章 + ISO 時戳
  • 遠端諮詢視訊一次
適用 · 首次接觸 PRS、單次評估
進階 · Advanced

多療程縱貫追蹤

Multi-cycle longitudinal
  • 3–6 個療程連續建模
  • 每療程後曲面重新擬合
  • 外推 / 內插狀態明確標示
  • 夥伴醫師會議 ×2
  • 長期追蹤累積資料
適用 · 個案長期管理、跨療程比較
精準+ · Precision+

多終點 × 多約束的整合決策

Multi-endpoint with constraints
  • 腫瘤 + 安全性 + 免疫多終點
  • 個案特定 MTD 約束條件
  • 細胞死亡途徑診斷
  • 跨機構數據整合
  • 專案研究員配置
  • 選擇性納入 IRB 註冊計畫
適用 · 複雜共病個案、IRB 計畫成員
B2C 附加模組 額外療程(延長追蹤期) 專科會診(多科共識會議) 家屬說明(雙語對話文件) 研究參與(同意後納入學術累積)

差異化證據

Differentiation evidence

不是再一次篩選分數,而是受約束的最佳化結果 ── 將「劑量選擇」放回科學決策框架。

個人化決策支援

Personalized decision support

每位病人自成一張曲面。醫師看到目前處方所在、模型建議方向、與啟動中的約束條件。

模組化交付

Modular delivery

不需從零開始重做。任何階段可加掛新讀數、新終點、或新藥物軸,已建立的曲面隨之精煉。

Built on published primary literature — no general-knowledge fillers. 所有引用皆為同儕審查之原始文獻或臨床試驗註冊。

本團隊發表

PRS-OPT of Propolis–Metformin–Regorafenib Combination Therapy for MASLD-Associated HCC

Huang YS, Ma CY, Roan HY, Chiang CH, Tsou HH, Chen CH, Lin YF, Wang HD, Yuh CH
Oncology Research · 2026

本平台之核心驗證論文。從細胞株至斑馬魚活體完整呈現 PRS-OPT 在 MASLD-HCC 的應用。

DOI · 10.32604/or.2026.074145 →
本團隊發表

Glutamic Acid–Chelated Cobalt Stabilizes G-Quadruplexes and Selectively Suppresses Hepatocellular Carcinoma Growth

Lin KH, Lin YJ, Hong YB, Hsu MH, Liao ZX, Chang SY, Yuh CH
Oncology Research · 2026 · 34(4):21

同一 AI-PRS 工作流於 HCC 的第二份臨床前驗證;GACC 為新型 G-quadruplex 穩定劑,與 Metformin + Regorafenib 共構三藥組合,於肝癌細胞 vs 正常肝細胞達到 ~2.7 倍選擇性窗口。

DOI · 10.32604/or.2026.074144 →
HCC 一線臨床

RESORCE Trial · Regorafenib for HCC after Sorafenib

Bruix J, Qin S, Merle P, et al.
Lancet · 2017 · Phase III

Regorafenib 用於 HCC 第二線治療的關鍵試驗,為 PMR 組合中第一線藥物的選擇提供臨床依據。

Lancet 389:56–66 →
真實世界資料

REFINE · Real-world Regorafenib in HCC

Phase 4 prospective observational, NCT03289273

Regorafenib 真實世界用藥數據與毒性管理參考;支持劑量調整的臨床合理性。

ClinicalTrials.gov →
代謝介入

Metformin as Adjunct in HCC

JCI Insight · 2020 · Phase II metformin combination

支持以代謝路徑作為腫瘤微環境調節靶點的早期人體證據。

MASLD-HCC 免疫機制

NASH-driven HCC limits ICI efficacy

Pfister D, Núñez NG, Pinyol R, et al.
Nature · 2021

MASLD/NASH 驅動的肝癌降低免疫檢查點抑制劑療效的機制論文,定義本平台的臨床問題。

Nature 592:450–456 →
方法學前例

Phenotypic Response Surface RCT for Tacrolimus

Nature Communications · 2025

PRS 方法於免疫抑制劑劑量調整的隨機對照試驗證據,方法學的關鍵前例。

AI 臨床劑量決策

PRECISE CURATE.AI · Pilot for Personalized Oncology Dosing

npj Precision Oncology · 2025

同類個人化劑量決策支援平台的近期試點,提供平台類型的市場參照。

Ready to build a response surface for your candidate, or fit one to your case? 為您的候選產品建構反應曲面,為您的個案擬合專屬解。

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